La FDA statunitense ha approvato nintedanib* come terapia della fibrosi polmonare idiopatica.
L’approvazione segue la designazione di Terapia Fortemente Innovativa (Breakthrough Therapy) concessa dall’FDA a nintedanib di Boehringer Ingelheim e si basa sui risultati di studi di Fase II e III che hanno dimostrato che nintedanib riduce del 50% circa il declino annuo della funzionalità respiratoria nel confronto con placebo.
Nintedanib
Nintedanib, sviluppato da Boehringer Ingelheim, è un inibitore di tirosin-chinasi (TKI) a piccola molecola che prende di mira i recettori dei fattori di crescita coinvolti nei meccanismi dai quali si genera la fibrosi polmonare, in particolare inibisce il recettore del fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGFR), il recettore del fattore di crescita fibroblastico (FGFR) e il recettore del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGFR). Bloccando queste vie di passaggio dei segnali coinvolte nei processi fibrotici, si ritiene che nintedanib, una capsula assunta due volte al giorno, abbia il potenziale di rallentare il declino della funzionalità polmonare e la progressione della malattia.
Nintedanib è in sviluppo clinico come opzione terapeutica anche in ambito oncologico. Il Comitato che valuta i Farmaci per l’Uso Umano (CHMP) dell’Agenzia Europea del Farmaco (EMA) ha espresso parere positivo all’approvazione di nintedanib in associazione a docetaxel come terapia di pazienti adulti con carcinoma polmonare non microcitoma (NSCLC) ad istologia adenocarcinoma, localmente avanzato, metastatico o ricorrente, dopo chemioterapia di prima linea.
L’Agenzia Europea del Farmaco (EMA) ha concesso la procedura di valutazione accelerata alla richiesta di autorizzazione alla commercializzazione di nintedanib come terapia della fibrosi polmonare idiopatica.
L’approvazione di nintedanib da parte dell’FDA si basa sui risultati ottenuti in un trial di Fase II (Tomorrow) e in due trial di Fase III (Inpulsis™-1 e Inpulsis™-2).
Negli studi clinici, nintedanib ha ridotto il declino annuo della funzionalità respiratoria del 50% circa; anche in pazienti con malattia in fase iniziale (capacità vitale forzata [FVC]>90% del predetto), assenza di aree a nido d’ape (honeycombing) alla TAC toracica ad alta risoluzione (HRCT) e/o concomitante enfisema. Nintedanib è la prima terapia mirata per la fibrosi polmonare idiopatica a raggiungere in maniera omogenea l’endpoint primario in due trial clinici gemelli di Fase III. Nintedanib ha anche ridotto in maniera significativa il rischio di riacutizzazioni giudicate gravi. Questo può essere determinante dato che circa il 50% dei pazienti ricoverati per una riacutizzazione grave della FPI muore durante il ricovero. Gli effetti collaterali di nintedanib possono essere efficacemente gestiti nella maggior parte dei pazienti.
Lo Studio Tomorrow su nintedanib
Tomorrow è stato uno studio di fase II randomizzato, in doppio cieco, con gruppo di controllo a placebo della durata di 12 mesi, condotto in 92 centri di 25 paesi che ha valutato l’efficacia e la sicurezza di nintedanib per via orale, a quattro dosaggi, in 432 pazienti con diagnosi di Fibrosi Polmonare Idiopatica (FPI), così come definita dalla American Thoracic Society (ATS) e dalla European Respiratory Society (ERS).
L’endpoint primario dello studio Tomorrow è stato il tasso annuo di declino della Capacità Vitale Forzata (FVC). Gli endpoint secondari hanno compreso riacutizzazioni gravi, qualità della vita valutata con il Questionario St. Georges Respiratory Questionnaire (SGRQ) e capacità respiratoria complessiva. Nei pazienti trattati con nintedanib 150 mg due volte al giorno, la FVC è peggiorata di 0,06 litri l’anno rispetto a 0,19 litri l’anno nei pazienti che hanno ricevuto placebo. Questo dosaggio ha dimostrato una minor incidenza di riacutizzazioni gravi rispetto a placebo (2,4 contro 15,7 ogni 100 anni paziente; p=0,02) e il mantenimento di una miglior qualità di vita rilevata con SGRQ rispetto a placebo.
Nel gruppo trattato con nintedanib 150 mg due volte al giorno gli effetti collaterali gastrointestinali sono stati comuni, ma, nella maggioranza dei casi, sono stati di grado lieve o moderato. Gli eventi avversi gravi si sono verificati con frequenza simile nei gruppi trattati con placebo e con trattamento attivo, ma nel gruppo in terapia con il farmaco al dosaggio di 150 mg due volte al giorno sono stati numericamente inferiori.
Gli Studi di Fase III Inpulsis™ su nintedanib
Questi studi clinici randomizzati, in doppio cieco, con gruppo di controllo a placebo e della durata di 52 settimane, hanno coinvolto 1.066 pazienti in 24 Paesi e hanno valutato l’effetto di nintedanib, 150 mg due volte al giorno, per os, sul tasso annuo di declino della capacità vitale forzata (FVC) in pazienti con FPI. Gli studi hanno avuto identico disegno, criteri di inclusione, endpoint e dosaggio. L’endpoint primario è stato il declino annuo della FVC (espressa in mL su 52 settimane). I principali endpoint secondari sono stati: variazione rispetto al basale della qualità di vita correlata, valutata con il questionario Saint-George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ), e tempo intercorso sino alla comparsa della prima riacutizzazione acuta.
Principali risultati:
- Nintedanib ha ridotto il declino della funzionalità respiratoria del 50% circa.
- Nintedanib ha significativamente ridotto del 68% il rischio di riacutizzazioni giudicate gravi.
- C’è stato un significativo ancorché piccolo beneficio di nintedanib rispetto a placebo nel punteggio totale SGRQ in Inpulsis-2, ma nessuna differenza significativa fra i gruppi in Inpulsis-1.
In entrambi gli studi Inpulsis, gli eventi avversi più comuni sono stati di natura gastrointestinale, di grado da lieve a moderato, che raramente hanno comportato l’interruzione del trattamento. La percentuale di pazienti con eventi avversi seri è stata simile in tutti i gruppi.
