Gilead annuncia nuovi dati di studi di fase III per il regime sperimentale in singola compressa con tenofovir alafenamide (TAF) per infezione da HIV. Il regime contenente TAF ha dimostrato non inferiorità rispetto a Stribild® e parametri renali e ossei migliori.
Gilead Sciences ha annunciato i risultati a 48 settimane di due studi di Fase III (Studi 104 e 111) che hanno valutato il suo STR (single tablet regimen, regime a singola compressa) sperimentale (con somministrazione una volta al giorno) contenente elvitegravir 150 mg, cobicistat 150 mg, emtricitabina 200 mg e tenofovir alafenamide (TAF) 10 mg (E/C/F/TAF) per il trattamento dell’infezione da HIV-1 nei pazienti adulti naïve al trattamento. Il regime con TAF è risultato statisticamente non inferiore a Stribild® di Gilead (contenente elvitegravir 150 mg, cobicistat 150 mg, emtricitabina 200 mg e tenofovir disoproxil fumarato 300 mg), sulla base delle percentuali di pazienti con livelli di HIV-1 RNA inferiori a 50 copie/ml. Una seconda analisi ha rilevato che i pazienti trattati con il regime TAF avevano anche parametri renali e ossei significativamente migliori di quelli dei pazienti trattati con Stribild.
Gli Studi 104 e 111 – la cui durata originariamente prevista era di 96 settimane, ma che è stata estesa a 144 settimane – sono studi di Fase III, controllati, randomizzati, in doppio cieco, condotti su 1733 adulti con infezione da HIV naïve al trattamento. All’atto dell’arruolamento, il 15% dei soggetti era composto da donne, il 43% da non-bianchi e il 23% aveva viremie pari a >100.000 copie/ml. I pazienti sono stati randomizzati 1:1 a ricevere un STR di E/C/F/TAF o Stribild. Le conte mediane di CD4 al basale erano pari a 404 cellule/μl per i pazienti nel braccio E/C/F/TAF e 406 cellule/μl per quelli nel braccio Stribild. L’endpoint primario era la risposta virologica a 48 settimane secondo il FDA Snapshot Algorithm in un’analisi pre-specificata degli studi combinati.
L’endpoint primario è stato raggiunto, poiché E/C/F/TAF è risultato non inferiore a Stribild, per quanto riguarda la percentuale di pazienti con HIV RNA <50 copie/ml alla settimana 48. Il cambiamento medio della conta di CD4 alla settimana 48 è stato pari a 211 cellule/μl per i pazienti nel braccio E/C/F/TAF e a 181 cellule/μl nel braccio Stribild (p = 0,024).
A 48 settimane, il 92,4% (n = 800/866) dei pazienti che assumevano E/C/F/TAF e il 90,4% (n = 784/867; IC -0,7%-4,7%, p = 0,13) dei pazienti trattati con Stribild hanno raggiunto livelli di HIV RNA inferiori a 50 copie/ml. Queste analisi hanno rilevato che il tasso di successo virologico tra i due regimi è stato simile nei vari sottogruppi di pazienti (stratificati per età, sesso, razza, livello di HIV-1 RNA al basale, conta di CD4 al basale).
Gli eventi avversi più comunemente riportati (di qualsiasi grado di severità) sono stati: diarrea (17% vs 19%), nausea (15% vs 17%), mal di testa (14% vs 13%) e infezione delle vie respiratorie superiori (11% vs 13%), rispettivamente nei bracci E/C/F/TAF e Stribild.
Le interruzioni a causa di eventi avversi sono state limitate in entrambi i bracci di trattamento (0,9% (n = 8) per E/C/F/TAF rispetto all’1,5% (n = 13) per Stribild).
Non ci sono state segnalazioni di tubulopatia renale prossimale (inclusa la sindrome di Fanconi) in nessuno dei gruppi.
Nello 0,8% dei pazienti nel braccio E/C/F/TAF e nello 0,6% di quelli nel braccio Stribild si è verificato fallimento virologico con comparsa di resistenza.
Un’analisi separata ha studiato l’effetto dei due regimi sui parametri di laboratorio renali, ossei e relativi ai livelli plasmatici di lipidi. Per esaminare la funzionalità renale sono stati condotti molteplici test di funzione glomerulare e tubulare, i quali sono stati tutti statisticamente in favore del regime E/C/F/TAF. L’analisi ha rilevato anche una differenza statisticamente significativa nella variazione media del tasso di filtrazione glomerulare stimato (eGFR) rispetto al basale alla settimana 48, a favore del regime a base di TAF (-6,6 ml/min per E/C/F/TAF vs -11,2ml/min per Stribild nello studio 104 (p <0,001); -5,7 ml/min per E/C/F/TAF vs -11,9 ml/min per Stribild nello studio 111 (p <0,001)). L’analisi ha anche riscontrato che la densità minerale ossea (BMD) era ridotta in misura significativamente maggiore tra i pazienti trattati con Stribild rispetto ai pazienti che assumevano E/C/F/TAF (anca: -2,86 vs -1,30, p <0,001; colonna vertebrale: – 2,95 vs -0,66, p <0,001). Infine, i pazienti con E/C/F/TAF avevano valori di lipidi plasmatici più elevati dei pazienti con Stribild, il che sembra essere coerente con le variazioni osservate con altri regimi non basati su TDF.
Gli studi sono attualmente in corso, secondo un protocollo in cieco. Dopo la settimana 96, i pazienti continueranno a prendere in cieco il farmaco in studio, fino all’apertura del trattamento; a quel punto a tutti sarà data la possibilità di partecipare a un’estensione rollover in aperto e di ricevere E/C/F/TAF.
Oltre agli Studi 104 e 111, sono stati annunciati i risultati di diversi altri studi con E/C/F/TAF. In particolare, lo Studio 112 in aperto di 48 settimane supporta l’efficacia e la sicurezza di E/C/F/TAF nei pazienti affetti da HIV con compromissione della funzionalità renale da lieve a moderata (CrCl ≥30 ml/min) (Abstract 795/Pozniak). Lo studio ha incluso 242 pazienti con soppressione virologica che erano passati da regimi con o senza TDF a E/C/F/TAF. Lo studio ha rilevato che il 92% dei partecipanti ha mantenuto la soppressione virologica alla settimana 48. Non si è verificato alcun cambiamento significativo nel eGFR rispetto al basale, e sono stati osservati miglioramenti significativi in altri marcatori della funzionalità renale, inclusi i parametri di funzionalità del tubulo renale prossimale e una diminuzione di proteinuria (UPCR >200 mg/g) e albuminuria (UACR ≥30 mg/g). Alla settimana 48 sono stati anche osservati miglioramenti della BMD rispetto al basale (anca e colonna vertebrale) (mediana di 0,9% e 1,9%, rispettivamente). Infine, i valori lipidici nei pazienti che prima dello studio avevano assunto regimi non contenenti TDF sono diminuiti, mentre i lipidi a digiuno sono aumentati tra coloro che avevano assunto regimi contenenti TDF prima dell’arruolamento nello studio.
E/C/F/TAF è un prodotto sperimentale e la sua efficacia e sicurezza non sono ancora state determinate dalla FDA o dall’EMA.
Una domanda di autorizzazione all’immissione in commercio (AIC) per E/C/F/TAF nell’Unione Europea è stata pienamente convalidata. La revisione della domanda di AIC da parte dell’EMA è attualmente in corso, ai sensi della procedura centralizzata di autorizzazione, la quale – quando finalizzata – fornisce un’autorizzazione all’immissione in commercio in tutti i 28 Stati membri dell’Unione europea.
Sulla base dei dati iniziali degli Studi 104 e 111, Gilead ha presentato alla US Food and Drug Administration una New Drug Application per E/C/F/TAF. Ai sensi del Prescription Drug User Fee Act, l’agenzia ha fissato la data per la decisione finale al 5 novembre 2015. Se approvato, E/C/F/TAF sarebbe il primo STR di Gilead a contenere TAF.
TAF è un inibitore nucleotidico della trascrittasi inversa (NRTI), che ha dimostrato un’elevata efficacia antivirale a una dose 10 volte inferiore a quella di Viread® di Gilead (tenofovir disoproxil fumarato, TDF), oltre a un miglioramento, rilevato negli studi clinici, dei parametri renali e ossei. “TAF rilascia elevati livelli di tenofovir direttamente nelle cellule infette da HIV”, ha spiegato David Wohl, MD, Professore Associato di Medicina, Divisione Malattie Infettive, University of North Carolina at Chapel Hill, e autore principale dell’analisi di efficacia di E/C/F/TAF. “Questo significa che i pazienti beneficiano di un’elevata efficacia a una dose notevolmente bassa”.
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