Il farmaco orale sperimentale GED-0301, somministrato in tre differenti dosi a pazienti con malattia di Crohn in fase attiva, ha permesso di raggiungere la remissione clinica in diverse percentuali e con diverse tempistiche. Lo dimostrano i dati dello studio di fase II su GED-0301 di Celgene pubblicati sul New England Journal of Medicine.
La terapia sperimentale orale GED-0301, che sfrutta la tecnologia antisenso, è un oligonucleotide che ha come bersaglio l’RNA messaggero (mRNA) per la proteina Smad7, della quale inibisce la sintesi. Nei pazienti con malattia di Crohn, livelli eccessivamente elevati di Smad7 interferiscono con le vie di segnalazione antinfiammatorie di TGF-β1 nell’intestino, stimolando l’infiammazione. GED-0301 è stato concepito per agire localmente riducendo i livelli di Smad7 con un’esposizione sistemica irrilevante.
In questo studio di Fase II multicentrico, in doppio cieco e controllato verso placebo sono stati arruolati 166 pazienti adulti con malattia di Crohn da moderata a grave, definita da un indice di attività di malattia CDAI (Crohn’s Disease Activity Index) tra 220 e 400 almeno una settimana prima dell’arruolamento, con lesioni infiammatorie documentate nell’ileo terminale e/o nel colon destro.
I pazienti sono stati randomizzati a ricevere per due settimane una di tre dosi giornaliere di GED-0301 (10 mg/die, 40 mg/die o 160 mg/die) in compresse o placebo. La risposta al trattamento è stata valutata ai giorni 15, 28 e 84. L’endpoint di efficacia primaria dello studio era rappresentato dalla percentuale di pazienti in remissione clinica definita come un punteggio CDAI inferiore a 150 al giorno 15 e mantenuto fino al giorno 28. Gli endpoint secondari includevano la risposta clinica definita come riduzione del punteggio CDAI di 100 o 70 punti al giorno 15 e al giorno 28.
I risultati hanno dimostrato che il trattamento con GED-0301 40 mg/die o 160 mg/die ha permesso a una percentuale significativamente superiore di pazienti con malattia di Crohn in fase attiva (rispettivamente 55% e 65%) di raggiungere l’endpoint primario della remissione clinica sia al giorno 15 sia al giorno 28 rispetto ai pazienti trattati con GED-0301 10 mg/die (12%) o placebo (10%; P <0,001). Inoltre, al giorno 84 è stata osservata una remissione libera da glucocorticoidi nel 67% (6/9) dei pazienti trattati con GED-0301 160 mg/die rispetto all’11% (1/9) dei pazienti trattati con placebo (P=0,04).
Nel gruppo di pazienti trattati con GED-0301 160 mg/die, la remissione clinica (punteggio CDAI <150) è stata raggiunta rispettivamente dal 67%, 72% e 67% dei soggetti ai giorni 15, 28 e 84 rispetto al 21%, 14% e 21% dei pazienti del gruppo placebo (P <0,0001 vs. placebo, per ciascuna valutazione). Simili percentuali sono state osservate nel gruppo trattato con GED-0301 40 mg/die (rispettivamente 58%, 70% e 63%). Nel gruppo in trattamento con GED-0301 10 mg/die, la remissione clinica è stata osservata rispettivamente nel 15%, 29% e 29% dei pazienti ai giorni 15, 28 e 84 (P = n.s. vs. placebo).
Al giorno 28, il 37% dei pazienti trattati rispettivamente con GED-0301 10 mg/die, il 58% di quelli trattati con 40 mg/die e il 72% di quelli trattati con 160 mg/die hanno presentato una risposta clinica (riduzione di 100 punti nel punteggio CDAI; endpoint secondario), rispetto al 17% dei pazienti trattati con placebo (rispettivamente P = 0,04, P <0,001 e P <0,001).
Nei gruppi in trattamento con GED-0301, i pazienti che hanno manifestato almeno un evento avverso (EA) sono stati rispettivamente il 49%, il 62% e il 49% per 10 mg/die, 40 mg/die e 160 mg/die rispetto al 67% dei pazienti trattati con placebo. Gli EA più comuni nei pazienti trattati con GED-0301 sono stati: dolore addominale (10-12%), peggioramento della malattia di Crohn (10-15%), infezione del tratto urinario (5-15%) e innalzamento del livello di proteina C reattiva (5-9%). L’incidenza degli eventi avversi seri è stata rispettivamente del 7% (10 mg/die), del 2% (40 mg/die) e del 2% (160 mg/die) nei pazienti in trattamento con GED-0301 rispetto al 2% di incidenza nei pazienti del gruppo placebo.
Sono stati esclusi dal reclutamento per questo studio i pazienti con lesioni note dello stomaco, dell’intestino tenue prossimale, del colon trasverso e/o del colon sinistro, stenosi, fistole, malattia perianale, manifestazioni extraintestinali, infezioni attive o recenti o storia di neoplasia maligna.
I pazienti reclutati potevano continuare ad assumere dosi stabili di prednisolone (≤ 40 mg/die), budesonide (≤ 9 mg/die) o mesalamina per via orale nel corso delle due settimane di trattamento e/o una dose stabile di immunomodulatori (es. azatioprina, mercaptopurina, metotrexato) purché la terapia fosse stata iniziata almeno 6 mesi prima del trattamento. Prima dell’inizio dello studio e durante le due settimane di trattamento non potevano essere avviate terapie a base di antibiotici, steroidi, immunosoppressori e agenti biologici. I pazienti arruolati nello studio non dovevano aver ricevuto anticorpi anti-TNF-α o altri agenti biologici oppure antibiotici rispettivamente nei 90 giorni precedenti e nelle 3 settimane precedenti l’inizio dello studio.
