Biogen ha annunciato nuovi dati che confermano l’efficacia di dimetilfumarato come terapia di lungo periodo per i pazienti affetti da sclerosi multipla recidivante. I dati evidenziano come dimetilfumarato ha ridotto significativamente le recidive e la progressione della disabilità nei pazienti con diagnosi recente di sclerosi multipla recidivante remittente (SMRR) e malattia in fase molto attiva. Dati ulteriori indicano che dimetilfumarato ha avuto un’efficacia elevata e duratura a cinque anni nei pazienti con SMRR precedentemente trattati con un interferone (interferone beta-1a/b [IFN]) o glatiramer acetato (GA).
L’analisi integrata degli studi di Fase III Define, Confirm e Endorse ha dimostrato l’efficacia a lungo termine del dimetilfumarato a rilascio ritardato nella sclerosi multipla recidivante remittente in base a precedente terapia; l’analisi integrata degli studi Define e Confirm ha confermato l’efficacia clinica del dimetilfumarato a rilascio ritardato nei pazienti con sclerosi multipla recidivante remittente di nuova diagnosi con malattia in fase molto attiva
Efficacia clinica nei pazienti con diagnosi recente di SM e malattia in fase molto attiva
Dimetilfumarato ha dimostrato un elevato profilo di efficacia nei pazienti con diagnosi recente di SM e malattia in fase molto attiva, come emerso da un’analisi post-hoc di due anni dei dati integrati degli studi di Fase III Define e Confirm. I pazienti inclusi nell’analisi erano affetti da SMRR diagnosticata nell’anno precedente l’arruolamento negli studi Define e Confirm, erano naïve al trattamento o precedentemente trattati con soli corticosteroidi e soddisfacevano i criteri per SM in fase molto attiva (due o più recidive nell’anno precedente l’arruolamento negli studi Define o Confirm). Rispetto al placebo (n=77) a due anni, dimetilfumarato (n=84) ha ridotto in modo significativo il tasso annualizzato di recidiva (ARR) (riduzione del 56%, p<0,0040), la percentuale di pazienti che hanno manifestato una recidiva (riduzione del 56%, p=0,0037) e il tempo alla progressione della disabilità confermata dopo 12 settimane (riduzione del 78%, p=0,0067).
Beneficio a lungo termine di dimetilfumarato per i pazienti naïve al trattamento e per i pazienti precedentemente trattati con IFN/GA
Dimetilfumarato ha fornito un’efficacia costante e a lungo termine nei pazienti con SMRR precedentemente trattati con IFN o GA, come rilevato da un’analisi post-hoc integrata in un sottogruppo di pazienti degli studi di Fase III Define , Confirm e Endorse. I pazienti inclusi nell’analisi sono stati sottoposti a follow-up per almeno cinque anni (due anni in Define/Confirm e tre o più anni in Endorse).
Durante il periodo dello studio, l’ARR è rimasto basso nei pazienti che avevano ricevuto un trattamento continuo con dimetilfumarato, rispetto a coloro che inizialmente avevano assunto il placebo per due anni negli studi Define/Confirm. Nei pazienti che sono passati dal placebo, assunto negli studi Define/Confirm, a dimetilfumarato, assunto nello studio Endorse, sono stati osservati dei miglioramenti in termini di ARR, sia che fossero naïve al trattamento o precedentemente trattati per la SM con IFN o GA.
- Pazienti naïve al trattamento:
- Pazienti che hanno assunto dimetilfumarato per cinque anni (n=267): ARR 0,123 (intervallo di confidenza [IC] 95%: 0,097; 0,157)
- Pazienti che sono passati a dimetilfumarato al terzo anno (n=133): ARR 0,207 (IC 95%: 0,152; 0,283)
- Pazienti trattati con una o più terapie a base di IFN/GA:
- Pazienti che hanno assunto dimetilfumarato per cinque anni (n=124): ARR 0,195 (IC 95%: 0,151; 0,252)
- Pazienti che sono passati a dimetilfumarato al terzo anno (n=68): ARR 0,253 (IC 95%: 0,181; 0,353)
Il profilo di sicurezza di dimetilfumarato osservato in Endorse nell’analisi presentata era coerente con i risultati favorevoli riportati negli studi Define e Confirm, con un minimo di cinque anni di osservazione. Non vi è stato un aumento del rischio complessivo di infezioni gravi, incluse quelle opportunistiche.
Endorse
Endorse è uno studio globale di estensione di Fase III tutt’ora in corso, con dose in cieco, volto a stabilire la sicurezza e l’efficacia a lungo termine di dimetilfumarato (240 mg, bid o tid). Lo studio ha arruolato 1.738 pazienti con SMRR che hanno completato gli studi Define e Confirm. I pazienti che avevano ricevuto dimetilfumarato per due anni nel corso degli studi Define e Confirm nello studio Endorse hanno proseguito con lo stesso dosaggio (bid o tid). I pazienti che avevano assunto precedentemente il placebo o GA (solo Confirm) sono stati randomizzati con un rapporto di 1:1 ad assumere dimetilfumarato bid o tid. I pazienti partecipanti allo studio Endorse saranno sottoposti a follow-up per otto anni.
L’obiettivo primario dello studio è valutare il profilo di sicurezza a lungo termine di dimetilfumarato. Gli obiettivi secondari includono: l’efficacia a lungo termine di dimetilfumarato in termini di outcome clinici e lesioni cerebrali dovute a SM rilevabili tramite RM e gli effetti di dimetilfumarato sulla qualità della vita.
Define
Define (Determination of the Efficacy and safety of oral Fumarate IN relapsing-rEmitting MS) è uno studio clinico globale di Fase III, della durata di due anni, randomizzato, multicentrico, in doppio cieco, controllato verso placebo, di confronto tra i dosaggi, che ha coinvolto 1.200 pazienti con SMRR presso 198 centri in 28 Paesi. Lo studio ha messo a confronto dimetilfumarato (240 mg, bid o tid) con il placebo.
L’obiettivo primario era stabilire se dimetilfumarato fosse efficace nel ridurre la percentuale di pazienti recidivanti a due anni. Gli endpoint secondari includevano la riduzione del numero di lesioni nuove o di recente estensione iperintense in T2 e di lesioni captanti gadolinio (Gd+) alla RM, la riduzione dell’ARR e la riduzione della progressione della disabilità secondo l’EDSS. Sono state inoltre valutate la sicurezza e la tollerabilità di dimetilfumarato.
Confirm
Confirm (COmparator and aN oral Fumarate In Relapsing-remitting MS) è uno studio clinico globale di Fase III, della durata di due anni, randomizzato, multicentrico, in doppio cieco, controllato verso placebo, di confronto tra i dosaggi, che ha coinvolto 1.400 pazienti con SMRR presso 200 centri in 28 Paesi. Lo studio ha esaminato dimetilfumarato (240 mg, bid o tid) rispetto al placebo e ha incluso un braccio di trattamento di confronto con glatiramer acetato (GA; iniezioni giornaliere sc di 20 mg) rispetto al placebo.
L’obiettivo primario era stabilire se dimetilfumarato fosse efficace nel ridurre il tasso di recidive cliniche a due anni rispetto al gruppo che assumeva il placebo. Gli endpoint secondari a due anni includevano la riduzione del numero di lesioni nuove o di recente estensione iperintense in T2 e il numero di nuove lesioni ipointense in T1 non in estensione (RM eseguite presso una coorte di centri); la riduzione della percentuale di pazienti recidivanti; la riduzione della progressione della disabilità secondo l’EDSS. Sono state inoltre valutate la sicurezza e la tollerabilità di dimetilfumarato.
Dimetilfumarato
Dimetilfumarato è una terapia orale indicata per il trattamento di pazienti adulti con sclerosi multipla recidivante-remittente, che rappresenta la forma più comune di sclerosi multipla. Attualmente dimetilfumarato è approvato negli Stati Uniti, nell’Unione Europea, in Canada e in Australia. Grazie a un solido programma di studi clinici e ai lanci commerciali iniziati negli Stati Uniti a marzo 2013, sono stati trattati con dimetilfumarato più di 135.000 pazienti in tutto il mondo.
È stato dimostrato che dimetilfumarato riduce le recidive della SM, la progressione della disabilità e le lesioni cerebrali dovute alla patologia, mantenendo un profilo di sicurezza e tollerabilità favorevole. Negli studi clinici, gli eventi avversi più frequenti associati a dimetilfumarato sono stati rossore con sensazione di calore al viso e al collo ed eventi gastrointestinali. Tra gli altri effetti indesiderati rientrano una riduzione della conta linfocitaria media nel primo anno di trattamento, con una successiva fase di stabilizzazione. L’efficacia e la sicurezza di dimetilfumarato sono state studiate nell’ambito di un vasto programma clinico mondiale, comprendente uno studio di estensione a lungo termine tuttora in corso. Sebbene non si conosca l’esatto meccanismo di azione di dimetilfumarato, si ritiene che questo farmaco offra un nuovo approccio al trattamento della SM grazie all’attivazione e al potenziamento della via del fattore Nrf2. Questa via fornisce alle cellule dell’organismo una difesa fisiologica dall’infiammazione e dallo stress ossidativo causato da condizioni patologiche.
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