MSD ha annunciato in un comunicato stampa i risultati di tre studi di ricerca sull’utilizzo della terapia anti-PD-1 pembrolizumab in combinazione con altre immunoterapie, epacadostat, talimogene laherparepvec e ipilimumab, in pazienti con melanoma avanzato. I risultati, che sono stati esposti durante diverse presentazioni al Congresso internazionale della Society for Melanoma Research (SMR) a San Francisco, hanno mostrato una forte attività anti-tumorale con pembrolizumab in tutte e tre le combinazioni studiate.
Inoltre, i dati del follow-up a lungo termine con pembrolizumab come agente singolo mostrano un tasso di risposta globale (Overall Response Rates, ORR) e una sopravvivenza libera da progressione (Progression Free Survival, PFS) stabilmente superiori rispetto a ipilimumab in pazienti ipilimumab-naïve.
La terapia anti PD-1 per il trattamento del melanoma avanzato negli adulti è stata anche insignita del Premio Galeno sia negli Stati Uniti che in Italia, premio che promuove i progressi più significativi in campo farmaceutico.
«Abbiamo dimostrato i benefici di pembrolizumab come singolo agente nel melanoma avanzato/metastatico e stiamo anche cercando di identificare nuove potenziali combinazioni per i pazienti affetti da questa patologia devastante», dichiara Roger Dansey, senior vice president and therapeutic area head, oncology late-stage development, Merck Research Laboratories. «I dati presentati al Congresso della SMR, tra i quali la combinazione di pembrolizumab con epacadostat o talimogene laherparepvec, favoriscono il nostro obiettivo di migliorare i risultati delle terapie senza aumentarne sostanzialmente la tossicità».
Il programma di sviluppo clinico di questo farmaco, ad oggi, include pazienti con oltre 30 tipi di tumore in più di 160 trial clinici, tra cui più di 80 di confronto con altri trattamenti contro il cancro.
Risultati preliminari dello Studio KEYNOTE-037 (pembrolizumab con epacadostat)
KEYNOTE-037 è uno studio di Fase I/II in corso su pembrolizumab in combinazione con epacadostat – un inibitore selettivo sperimentale di IDO1 – in pazienti con neoplasie avanzate. Il trial nasce da una collaborazione tra Merck e Incyte Corporation.
I dati preliminari di questo trial hanno dimostrato che in 19 pazienti con melanoma avanzato la combinazione di pembrolizumab (due posologie studiate – 2 mg/kg o 200 mg ogni tre settimane) con epacadostat (quattro posologie studiate – 25, 50, 100 o 300 mg due volte al giorno) ha mostrato un tasso di risposta globale del 53% (n = 10/19), incluse tre risposte complete (Complete Responses, CRs) e sette risposte parziali (Partial Responses, PRs). Il tasso di controllo della malattia (Disease Control Rate, DCR) era del 74% (n = 14/19).
Gli eventi avversi correlati al trattamento si sono dimostrati compatibili con i dati di sicurezza precedentemente riportati per pembrolizumab come agente singolo.
Sulla base di questi risultati, è stato pianificato il trial di Fase III di questa combinazione.
Risultati preliminari dello Studio MASTERKEY-265 (pembrolizumab con talimogene laherparepvec)
MASTERKEY-265 è uno studio in corso di Fase Ib che valuta sicurezza, efficacia e tollerabilità di pembrolizumab in combinazione con talimogene laherparepvec – un’immunoterapia oncolitica basata sul virus herpes simplex-1 (HSV-1) – in pazienti con melanoma avanzato non precedentemente trattato né resecato. Il trial nasce da una collaborazione tra Merck ed Amgen.
Sono stati presentati i dati inerenti a 16 pazienti valutabili e la prima analisi dello studio; i risultati hanno evidenziato che la combinazione di pembrolizumab (200 mg ogni due settimane) con talimogene laherparepvec (fino a 4 ml di 106 PFU/ml, poi 108 PFU/ml ogni due settimane) risultava in un tasso di risposta globale non confermato del 56,3% (n=9/16) (95% Cl; da 19,8 a 70,1), comprensivo di due risposte complete e sette risposte parziali. Il tasso di controllo della malattia era del 68,8% (n = 11/16) (95% Cl; da 11 a 58,7).
Gli eventi avversi correlati al trattamento si sono dimostrati compatibili con i dati di sicurezza precedentemente riportati per pembrolizumab. Tutti i 21 pazienti arruolati hanno sperimentato almeno un evento avverso, per la maggior parte di Grado 1 e 2. Gli eventi avversi più comuni (verificatisi almeno nel 30% dei pazienti) di ogni grado erano astenia (52%), iperpiressia (48%), brividi (43%), rash (38%), cefalea (33%) e nausea (33%). Gli eventi avversi di Grado 3 si sono presentati in 5 pazienti e includevano anemia, iperglicemia, ipoglicemia, ipofostatemia, cefalea, eruzioni cutanee maculari e rash cutaneo generalizzato. Non sono state riportate tossicità limitanti la dose.
Sulla base di questi risultati, è stata pianificata una parte di Fase III di detto trial.
Risultati preliminari dallo Studio KEYNOTE-029 (pembrolizumab con ipilimumab)
KEYNOTE-029 è uno studio di Fase I/II in corso che valuta sicurezza, efficacia e tollerabilità di pembrolizumab in combinazione con ipilimumab a basse dosi in pazienti con melanoma avanzato, per valutare se dosi inferiori di ipilimumab migliorino la tollerabilità del regime di combinazione.
I risultati preliminari in 72 pazienti valutabili con melanoma avanzato hanno evidenziato che pembrolizumab (2 mg/kg ogni tre settimane) in combinazione con ipilimumab a basse dosi (1 mg/kg ogni tre settimane per quattro dosi) dimostrava un tasso di risposta globale del 56% (95% Cl; da 43 a 67), incluse tre risposte complete e 37 risposte parziali. Il tasso di controllo della malattia era del 79% (95% Cl; da 68 a 88).
Gli eventi avversi correlati al trattamento sono stati osservati nel 93% (n = 67/72) dei pazienti. Eventi avversi correlati al trattamento di Grado 3-4, valutati dal ricercatore, sono stati osservati nel 36% dei pazienti (n = 26/72), tra cui aumento della lipasi (8%), aumento dell’amilasi (6%), aumento di ALT (6%), aumento di AST (4%), rash (3%), e diarrea (1%). Gli eventi avversi immuno-mediati di Grado 3-4 includevano tiroidite, ipofisite, diabete mellito tipo 1, polmonite, colite, epatite, pancreatite, reazioni cutanee gravi ed eventi renali. Non ci sono state morti correlate al trattamento.
Risultati dallo Studio KEYNOTE-006 (pembrolizumab vs ipilimumab)
KEYNOTE-006 è uno studio di Fase III globale, in aperto, randomizzato, pilota, su pazienti con melanoma avanzato inoperabile allo stadio 3 o 4, che erano naïve a ipilimumab e che non avevano più di una terapia sistemica principale impostata. I pazienti hanno ricevuto pembrolizumab 10 mg/kg ogni due settimane (n = 279), pembrolizumab 10 mg/kg ogni tre settimane (n = 277) o quattro cicli di ipilimumab 3 mg/kg ogni tre settimane (n = 278). I risultati forniscono anche dati su endpoint addizionali di tasso di risposta globale e sopravvivenza libera da progressione basati su sei mesi di follow-up aggiuntivo (follow-up mediano di 13,8 mesi).
I risultati hanno mostrato che i tassi di sopravvivenza libera da progressione per pembrolizumab a 12 mesi erano due volte maggiori rispetto a ipilimumab – 37,7% nella coorte sottoposta a pembrolizumab ogni due settimane e 36,3% in ogni gruppo con pembrolizumab ogni tre settimane, in confronto al 17,2% con ipilimumab (rispettivamente, hazard ratio: 0,60 [95% IC: 0,49, 0,74] e hazard ratio: 0,59 [95% IC: 0,48, 0,73]). Inoltre, il tasso di risposta globale era del 36,2% e 36,1% in pazienti che avevano ricevuto pembrolizumab – rispettivamente, (95% IC; 30,6-42,1), e (95% IC; 30,4-42,1), in confronto col 12,9% per ipilimumab (95% IC; 9,2-17,5).
Non si sono verificate morti legate al trattamento nel braccio di pembrolizumab e non ci sono state morti legate al trattamento nel braccio di ipilimumab, a eccezione di una che era stata precedentemente riportata. Gli eventi avversi correlati al trattamento di Grado 3-5 si sono dimostrati inferiori per pembrolizumab rispetto a ipilimumab – il 15,1% e il 12,6% dei pazienti che avevano ricevuto pembrolizumab ogni due ed ogni tre settimane hanno sperimentato, rispettivamente, eventi avversi di Grado 3 e 4, rispetto al 19,9% di quelli che avevano ricevuto ipilimumab. Gli eventi avversi immuno-mediati correlati al trattamento sono risultati compatibili con i dati di sicurezza precedentemente riportati per pembrolizumab e includevano ipotiroidismo, ipertiroidismo, colite, epatite, ipofisite, polmonite, diabete mellito, uveite, miosite e nefrite.
Un’analisi prespecificata dei risultati concernenti la qualità di vita legata alla salute (health-related quality of life, HRQoL) riportata dai pazienti, basata su parametri quali il funzionamento fisico, emotivo, cognitivo e sociale (basati sul Questionario di Base sulla Qualità di Vita dell’Organizzazione Europea per la Ricerca e il Trattamento del Cancro, European Organization for Research and Treatment of Cancer, EORTC). Lo studio ha dimostrato che la HRQoL si manteneva a un livello più elevato con pembrolizumab rispetto a ipilimumab – le variazioni rispetto al livello di partenza alla settimana 12 (differenza in minimi quadrati) per pembrolizumab era, rispettivamente, -2,3 (95%Cl; da -5,21 a 0,62) per il gruppo delle due settimane e -2,6 (95%Cl; da -5,44 a 0,23) per il gruppo delle tre settimane, rispetto al -9,9 (95% Cl; da -13,1 a -6,72) per il braccio di ipilimumab.
Inoltre, pembrolizumab era associato a un miglior profilo sintomatologico. I pazienti nel braccio di pembrolizumab hanno avuto un minore incremento rispetto ai livelli di base in termini di astenia, dolore, dispnea, inappetenza e diarrea, dati che indicano che nonostante questi sintomi peggiorassero con pembrolizumab, lo facevano a un grado inferiore rispetto a ipilimumab. Pembrolizumab ha dimostrato anche un miglioramento rispetto ai livelli di partenza in termini di nausea, vomito e insonnia, laddove questi sintomi peggioravano con ipilimumab.
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