I recettori metabotropici per il glutammato (mGlu) sono proteine di membrana che rispondono all’acido glutammico, il principale neurotrasmettitore eccitatorio del Sistema Nervoso Centrale. Essi quindi risultano cruciali nella trasmissione di segnali tra le cellule del sistema nervoso.
I recettori mGlu sono considerati uno dei più promettenti bersagli verso i quali indirizzare terapie innovative contro diverse patologie neurologiche e psichiatriche, come:
- malattia di Alzheimer,
- Parkinson,
- schizofrenia,
- dolore cronico,
- sclerosi multipla,
- còrea di Huntington,
- sclerosi laterale amiotrofica,
- atassie spinocerebellari,
- patologie ansioso-depressive,
- disordini dello spettro autistico,
- danno ischemico,
- tossicodipendenze,
- stress.
Il fatto che i recettori mGlu abbiano un ruolo in uno spettro così ampio di disturbi è dovuto all’importanza che riveste l’acido glutammico. Oltre a rappresentare un elemento cruciale nel trasferimento dell’informazione tra cellule nervose, l’acido glutammico è infatti fortemente coinvolto nei cosiddetti meccanismi di plasticità sinaptica, in altri termini la capacità che le connessioni tra un neurone e l’altro hanno di adattarsi all’ambiente, la base dei meccanismi di apprendimento e memoria.
I recettori mGlu
Sono proteine inserite nella membrana cellulare che rispondono all’acido glutammico, il principale neurotrasmettitore eccitatorio del Sistema Nervoso Centrale. Non solo è uno dei responsabili del trasferimento dell’informazione tra cellule nervose ma anche di quei meccanismi cosiddetti di plasticità sinaptica, in altri termini la capacità che le connessioni tra un neurone e l’altro hanno di adattarsi all’ambiente, la base dei meccanismi di apprendimento e memoria.
In particolare, l’acido glutammico interagisce con due categorie di recettori di membrana:
- quelli “ionotropici”, che formano canali ionici e permettono il passaggio degli ioni sodio e degli ioni calcio dallo spazio extracellulare all’interno della cellula nervosa,
- quelli mGlu, che operano mediante meccanismi biochimici complessi (denominati meccanismi di trasduzione del segnale).
I recettori mGlu si dividono in 8 sottotipi, presenti in modo diverso nelle varie regioni del Sistema Nervoso Centrale. Essi operano in maniera diversa regolando la neurotrasmissione e i meccanismi di plasticità sinaptica.
I farmaci allo studio per le malattie del sistema nervoso che sfruttano i recettori metabotropici del glutammato
Ormai da anni le principali industrie farmaceutiche investono nello sviluppo di farmaci che interagiscono con i recettori mGlu cercando di ottenere potenza e selettività della loro azione. I vari tipi di farmaci si comportano in modo diverso:
- Agonisti ortosterici: si sostituiscono al glutammato attivando i recettori,
- Modulatori allosterici positivi o PAM: amplificano l’azione del glutammato prodotto e rilasciato dalle cellule nervose,
- Antagonisti competitivi: spiazzano il glutammato dal sito di legame sui recettori mGlu impedendone l’azione,
- Modulatori allosterici negativi o NAM: inibiscono la funzione recettoriale interagendo con un sito diverso rispetto a quello occupato dal glutammato.
Un settore in via di sviluppo è inoltre l’optofarmacologia, cioè il controllo attraverso la luce di molecole ad azione farmacologica, applicata alle possibilità di intervento sui recettori mGlu.
Il Congresso Internazionale sui Recettori Metabotropici del Glutammato
Il 9° Congresso Internazionale sui Recettori Metabotropici del Glutammato si è tenuto a Taormina dal 1° al 6 ottobre 2017.
Patrocinato dall’I.R.C.C.S. Neuromed di Pozzilli (IS), il meeting, che dal 1993 si svolge con cadenza triennale, rappresenta il punto di riferimento mondiale per questo specifico settore delle neuroscienze.
«Questo Meeting – illustra Ferdinando Nicoletti, organizzatore del congresso, responsabile del Laboratorio di Neurofarmacologia del Neuromed e Professore Ordinario di Farmacologia dell’Università La Sapienza di Roma – rappresenta un aggiornamento di fondamentale importanza per lo studio dei meccanismi di base dei recettori mGlu in fisiologia e patologia e per lo sviluppo di farmaci innovativi di interesse neurologico e psichiatrico».
Durante il congresso sono stati approfonditi i seguenti argomenti:
- optofarmacologia applicata alle possibilità di intervento sui recettori mGlu,
- studio delle caratteristiche strutturali e funzionali di questa categoria di recettori, con una particolare attenzione al loro ruolo nei meccanismi di apprendimento e di memoria,
- nuove possibilità terapeutiche che i recettori mGlu offrono in diverse condizioni cliniche e patologie,
- sviluppo di nuovi farmaci mGlu, in particolare, studio del design molecolare e della validazione dei target farmacologici.
Il congresso rappresenta un vero crocevia internazionale tra le ricerche più avanzate e le possibili applicazioni cliniche, come sottolinea Nicoletti, che nel 1986 ha contribuito alla scoperta degli mGlu:
«Le principali aziende farmaceutiche che investono nelle neuroscienze partecipano al meeting e inviano i loro ricercatori per la presentazione di dati sperimentali e clinici. Si tratta di un congresso in cui la rappresentanza di studiosi stranieri eccede quella degli italiani, con una prevalenza di ricercatori di altissimo livello provenienti dagli USA, da tutti i Paesi europei, dal Giappone, dalla Cina, dalla Corea e dall’Australia».
