L’artrite reumatoide (AR) è una patologia cronica caratterizzata dall’infiammazione delle sinovie (sinovite). Con la progressione della malattia, l’infiammazione riduce la funzionalità articolare e procura danni articolari e periarticolari, dolore cronico e gonfiore.
Le articolazioni più colpite sono quelle delle mani, dei piedi e delle ginocchia, solitamente in modo simmetrico e additivo.
L’artrite reumatoide è una malattia sistemica e può coinvolgere:
- polmoni (fibrosi polmonare, pleurite, pneumopatia nodulare),
- apparato cardiovascolare (pericardite, accelerazione dell’aterosclerosi delle coronarie, vasculite),
- occhi (sclerite, uveite, xeroftalmia),
- cute (noduli reumatoidi).
L’età di esordio della malattia è di solito compresa tra la quarta e la sesta decade compresa.
Le donne sono più colpite degli uomini.
L’artrite reumatoide sino a qualche anno fa era una malattia legata ad una buia prospettiva di invalidità.
Le manifestazioni cliniche della malattia portano a disabilità nell’80% dei casi, nel 90% dai 30 anni dall’esordio. La sopravvivenza è ridotta di alcuni anni (4 negli uomini,10 nelle donne) se la malattia non viene adeguatamente trattata. Molti studi hanno dimostrato che la mortalità è più alta nei pazienti con AR quando questa viene confrontata con il tasso atteso nella popolazione generale.
Nel 22% dei casi il malato è costretto ad abbandonare ogni tipo di lavoro e il 10% necessita di assistenza continuativa.
Dal Congresso Europeo di Reumatologia EULAR 2017, tuttavia, è emerso chiaramente che l’AR non è più considerata inesorabile.
«Se la malattia è riconosciuta in tempo e trattata adeguatamente, anche le forme moderate e gravi possono essere controllate efficacemente» dichiara Luigi Sinigaglia dell’Unità Operativa di Reumatologia dell’Istituto Gaetano Pini di Milano.
Sintomi dell’artrite reumatoide
I sintomi provocati dall’AR includono dolore e gonfiore con la cute che si riscalda ma non si arrossa (tumefazione calda) in corrispondenza delle articolazioni interessate. Queste presentano rigidità soprattutto mattutina. Le manifestazioni sintomatologiche seguono il ritmo circadiano delle citochine infiammatorie, che aumentano durante la notte e raggiungono il picco all’alba.
La durata delle rigidità mattutina costituisce criterio diagnostico differenziale per l’AR: deve persistere per almeno un’ora prima del miglioramento massimo e presentarsi per almeno 6 settimane consecutive.
La sintomatologia può avere diverse manifestazioni cliniche. Per esempio, se l’infiammazione interessa anche i tendini, si verificano iperestensioni o flessioni caratteristiche a seconda dei distretti coinvolti.
Sintomi che accompagnano le manifestazioni articolari sono febbre, malessere generale, anoressia, sudorazione notturna. Per quanto riguarda i valori ematici di laboratorio, solitamente, si verifica l’incremento della VES e della PCR.
Amiloidosi e osteoporosi sono complicanze frequenti dell’artrite reumatoide.
Fattori di rischio dell’artrite reumatoide
Alcune persone sono a maggior rischio di sviluppare AR: quelle con una storia familiare di AR, i fumatori e le donne. Una dieta con eccessivo apporto di proteine e grassi animali e basso introito di vitamine e fibre è ulteriore fattore di rischio di insorgenza o aggravamento dell’AR.
Terapia non farmacologica dell’artrite reumatoide
Il trattamento dell’artrite reumatoide, oltre alla somministrazione di farmaci, si deve avvalere di diverse strategie. Di primaria importanza è l’informazione del paziente sulla natura cronica della sua patologia e sulle opzioni terapeutiche. Il paziente informato e coinvolto nella scelta dei trattamenti è più consapevole dei limiti imposti dalla malattia e delle possibilità di gestirla ed è quindi avvantaggiato.
È fondamentale l’apprendimento e l’applicazione della cosiddetta economia articolare, cioè l’adozione di movimenti e posture volti a rallentare il deterioramento articolare anche con l’ausilio di tutori.
Lo stile di vita e tutte le attività del paziente devono essere volte a limitare il dolore e a mantenere l’integrità funzionale delle articolazioni, il tono muscolare e un peso corporeo tale da non sovraccaricare lo scheletro e il sistema cardiocircolatorio. Alcuni studi indicano che la dieta mediterranea rappresenta un fattore protettivo.
La terapia fisica e l’esercizio devono essere limitati nelle fasi acute della malattia, nelle quali è consigliato il riposo.
La chirurgia ortopedica è indicata in pazienti con limitazione articolare avanzata e/o con dolore non accettabile e non controllabile con i farmaci. Chirurgicamente può essere applicata una protesi, può essere rimossa la membrana sinoviale o possono essere ricostruiti i tendini danneggiati.
Trattamento farmacologico dell’artrite reumatoide
L’obiettivo del trattamento farmacologico è duplice: l’eliminazione della sinovite e la riduzione del dolore. Il trattamento precoce con farmaci convenzionali ha permesso di ottenere il controllo della malattia in una percentuale significativa di pazienti. Questo ha evitato la disabilità funzionale e il ricorso all’uso di farmaci biologici.
Il trattamento farmacologico dell’AR comprende:
- antidolorifici o analgesici semplici,
- FANS o anti-infiammatori non steroidei compresi gli anti-infiammatori Cox2-selettivi,
- corticosteroidi,
- DMARD (disease-modifying antirheumatic drug) o farmaci antireumatici che modificano l’andamento della malattia. Comprendono i farmaci biologici (bDMARD).
Analgesici
Sono utilizzati da soli o in combinazione tra loro o con i FANS per ridurre il dolore articolare. Comprendono paracetamolo, tramadolo, codeina. Sono rimedi sintomatici che non agiscono sulle cause né sull’infiammazione né sulla progressione della malattia.
FANS
Gli anti-infiammatori non steroidei hanno l’obiettivo di risolvere l’edema oltre al dolore, ma non prevengono la progressione della malattia e quindi nemmeno il danno articolare.
I FANS inibiscono l’enzima ciclossigenasi COX (o prostaglandina-endoperossido sintasi) che media la sintesi delle prostaglandine. L’azione dei FANS è rivolta verso le in due isoforme Cox-1 e Cox-2. Cox-1 (o PGH sintasi-1) è espressa costitutivamente dalla maggior parte dei tessuti, compresa la mucosa gastrica. Cox-2 (o PGH sintasi-2) è invece inducibile ed è espressa nella sinovia infiammata.
Comprendono gli inibitori non selettivi delle Cox:
- ibuprofene
- flurbiprofene
- ketoprofene
- ketorolac
- diclofenac
- nimesulide
- piroxicam
e il capostipite acido acetilsalicilico o ASA o acido 2-(acetilossi) benzoico che ha un’azione più selettiva verso Cox-1.
I più recenti anti-infiammatori Cox2-selettivi hanno minore tossicità gastrointestinale rispetto ai FANS non selettivi in quanto hanno un’azione molto meno marcata sulla Cox-1. Inoltre, non agiscono sull’aggregazione piastrinica; comprendono celecoxib ed etoricoxib.
In ogni caso, l’uso dei FANS deve essere interrotto appena si è ottenuta una buona riduzione dei sintomi.
Corticosteroidi
Come nel caso degli altri anti-infiammatori, anche l’uso dei corticosteroidi deve essere limitato ai periodi di acutizzazione. Una volta che è stato ottenuto il controllo dei sintomi, la dose somministrata è di norma progressivamente ridotta fino alla sospensione.
DMARD
I farmaci antireumatici che modificano l’andamento della malattia (o farmaci di fondo) comprendono:
- idrossiclorochina solfato e clorochina (antimalarici che inducono la soppressione di IL-1 e TNF-alpha e provocano l’apoptosi delle cellule infiammatorie)
- ciclosporina A (immunosoppressore)
- sulfasalazina o salazosulfapiridina (antibatterico, anti-infiammatorio e immunosoppressore)
- leflunomide (immunosoppressore)
- metotressato (MTX) o ametopterina (immunosoppressore antagonista della sintesi dell’acido folico)
- ciclofosfamide o citofosfano (agente alchilante immunosoppressore)
- sali d’oro
- D-penicillamina cloridrato (agente chelante e anti-infiammatorio)
- tetracicline, in particolare minociclina (antibitici)
- azatioprina (anti-infiammatorio e immunosoppressore).
Questi farmaci non sono correlati tra loro, ma hanno qualche azione che rallenta la progressione (anche radiologica) della malattia. Di solito, migliorano anche i sintomi e la sopravvivenza. L’uso precoce e protratto nel lungo periodo dei DMARD ne massimizza l’effetto. Al contrario, un ritardo nell’inizio del trattamento peggiora la prognosi funzionale nel lungo termine e aumenta la mortalità.
I farmaci biologici sono per lo più considerati farmaci modificatori della risposta biologica (MRB) e vengono solitamente usati in ultima battuta.
Comprendono gli anticorpi monoclonali antagonisti del TNF (inibitori del TNF-alfa) e gli inibitori delle interleuchine.
Inibitori del TNF-alfa
- adalimumab: anticorpo umano. In combinazione con metotressato, è indicato per 1) AR attiva da moderata a severa in adulti quando la risposta ai DMARD risulta inadeguata. 2) AR grave, attiva e progressiva in adulti non precedentemente trattati con metotressato. Può essere somministrato come monoterapia in caso di intolleranza al metotressato o quando il trattamento continuato con metotressato non è appropriato.
- infliximab: anticorpo chimerico indicato in associazione con metotrexato inpazienti adulti con 1) AR in fase attiva quando la risposta ai DMARD sia stata inadeguata. 2) AR grave, in fase attiva e progressiva non trattata precedentemente con metotressato o altri DMARD.
- certolizumab pegol o CDP870: frammento Fab’ PEGilato di un anticorpo monoclonale umanizzato. In combinazione con metotressato, è indicato per il trattamento dell’AR attiva moderata o grave in pazienti adulti quando la risposta DMARD sia risultata inadeguata.
- golimumab: anticorpo umano indicato in associazione con metotrexato (MTX) per: 1) AR in fase attiva di grado da moderato a grave, in pazienti adulti, quando la risposta ai DMARD sia stata inadeguata. 2) AR grave, attiva e progressiva negli adulti non precedentemente trattati con MTX.
- etanercept: proteina chimerica di fusione ottenuta dall’unione del recettore umano p75 per il fattore TNF-alfa (TNFR) con la frazione Fc dell’immunoglobulina umana IgG1. In associazione con metotressato è indicato per il trattamento di 1) AR in fase attiva da moderata a grave negli adulti quando la risposta ai DMARD è risultata inadeguata. 2) AR rave, attiva e progressiva negli adulti non trattati precedentemente con metotressato. Può essere utilizzato in monoterapia in caso di intolleranza al metotressato o quando il trattamento continuo con il metotressato è inappropriato.
Inibitori delle interleuchine per l’AR
Sono immunosoppressori, inibitori delle interleuchine, usati nell’artrite reumatoide:
- anakinra: forma ricombinante non glicosilata, dell’IL-1Ra. È indicato in associazione con metotrexato nei pazienti con risposta inadeguata al solo metotrexato.
- tocilizumab: anticorpo monoclonale umanizzato antagonista dell’interleuchina-6 (IL-6) indicato per il trattamento dell’AR da moderata a grave in pazienti adulti che hanno avuto una risposta inadeguata o sono intolleranti a una precedente terapia con uno o più DMARD o antagonisti del TNF.
- abatacept: proteina di fusione murina che riduce i livelli sierici del recettore solubile di IL-2, di IL-6, del fattore reumatoide, della PCR, della metalloproteinasi-3 e del TNF-alfa. È indicato per il trattamento di 1) AR attiva da moderata a severa in pazienti adulti che hanno avuto una risposta insufficiente alla precedente terapia con uno o più DMARDs o un inibitore del TNF-alfa. 2) AR molto attiva e progressiva in pazienti adulti non precedentemente trattati con metotrexato.
- rituximab: anticorpo monoclonale chimerico murino/umano. È indicato in associazione a metotressato per il trattamento dell’AR attiva grave in pazienti adulti che hanno mostrato un’inadeguata risposta o un’intolleranza ad altri DMARD, comprendenti uno o più inibitori del TNF.
- sarilumab: anticorpo monoclonale umano inibitore selettivo del recettore dell’interleuchina-6. Ad aprile 2017 ha ricevuto il parere favorevole dal CHMP dell’EMA.
Inibitori delle Janus chinasi (JAK) per l’AR
- tofacitinib citrato, in combinazione con metotressato, è indicato per il trattamento dell’AR attiva da moderata a grave in pazienti adulti che non hanno risposto adeguatamente o che sono intolleranti a uno o più DMARD.
- baricitinib indicato in monoterapia o in associazione con metotrexato in pazienti adulti con AR da moderata a grave che non ottengono miglioramenti significativi o risultano intolleranti a uno o più DMARD.
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