La scoperta dei germi (microrganismi patogeni) come causa delle malattie infettive risale alla seconda metà dell’Ottocento.
Nel 1844, Agostino Bassi pubblica lo scritto “Del contagio in generale”, nel quale teorizza che tutte le patologie contagiose sia negli animali sia nei vegetali sono causate da parassiti. A partire dagli insegnamenti di Agostino Spallanzani, Bassi pone così le basi del moderno studio dei microrganismi e delle malattie, ripreso e sviluppato anche da Louis Pasteur.
Verso il Novecento, appare ormai chiara l’insufficienza dei rimedi empirici usati fin dall’antichità per combattere le infezioni.
Anche l’immunologia, basata sul principio similia similibus curantur e sulla sierovaccinoterapia avviata nel 1880 dai batteriologi Emil Adolf von Behring e Shibasaburo Kitasato, non è sufficiente.
Ci si avvia alla rivoluzione farmacologica con l’affermarsi dell’industria farmaceutica moderna. Questa nasce dalla trasformazione dei laboratori dei farmacisti e di quelli delle industrie chimiche, soprattutto dei coloranti. Le farmacie e i fornitori di medicinali (come Abbott, Eli Lilly, Hoffman LaRoche, Merck, Recordati, Schering), infatti, hanno iniziato a produrre farmaci di sintesi in larga scala (a partire dall’estrazione con nuove tecniche di alcaloidi quali stricnina, chinino e morfina). Contemporaneamente, si iniziano a scoprire le possibili applicazioni mediche dei prodotti dell’industria chimica (come Bayer, Ciba, Pfizer, Sandoz).
La chemioterapia antimicrobica
Nasce, con la farmacologia, l’idea che l’uso di composti artificiali prodotti per sintesi, cioè terapie chimiche o chemioterapie, permetta di debellare definitivamente le malattie infettive. Questa idea, basata sul principio contraria contraris curantur, viene sviluppata grazie al sostegno scientifico-culturale ed economico-industriale soprattutto tedesco.
«Assertore convinto di questa nuova idea è lo scienziato tedesco Paul Ehrlich (1854-1915) – spiega Vittorio Alessandro Sironi, docente di Storia della Medicina e della Sanità alla Scuola di Medicina e Chirurgia dell’Università di Milano Bicocca. – Ehrlich ritiene possibile identificare in laboratorio sostanze in grado di riconoscere, per affinità chimica, i germi patogeni e di agire come “proiettili magici” per ucciderli selettivamente senza arrecare danno all’ospite».
Una delle sostanze studiate da Ehrlich è un derivato dell’arsenico, l’arsenobenzolo (Salvarsan). Salvarsan viene commercializzato nel 1910 per il trattamento della sifilide, ma presto i risultati terapeutici cui conduce non si rivelano così brillanti com’erano sembrati inizialmente. Per avere la prima chemioterapia antimicrobica veramente efficace contro le infezioni, bisogna aspettare la scoperta dei sulfamidici, negli anni Trenta del Novecento. Il medico e biochimico tedesco Gerhard Domagk, preseguendo sulla strada aperta da Ehrlich, scopre infatti in quegli anni che il colorante prontosil rosso o sulfocrisoidina è in grado di uccidere gli streptococchi. Daniel Bovet, Federico Nitti, Jacques Tréfouël dimostrano successivamente che l’azione antibatterica del colorante è dovuta al para-amino-benzensulfonamide (o sulfamide).
L’osservazione dell’antagonismo muffe-batteri e della competizione batterica
Nell’Ottocento, studiosi soprattutto italiani, francesi e inglesi, culturalmente più inclini a ricerche di stampo naturalistico piuttosto che chimico, compiono osservazioni sull’attività antimicrobica di alcuni miceti. Negli anni Venti del XIX secolo, per esempio, Bartolomeo Bizio scopre che la colorazione rossa assunta dalla polenta è dovuta a un batterio chiamato da lui stesso Serratia marcescens e che il suo sviluppo è inibito dalla presenza di muffa.
Nel periodo seguente, però, il predominio della concezione chemioterapica favorisce la ricerca di composti di sintesi rispetto a quella di sostanze di derivazione naturale per la lotta alle malattie infettive.
È Louis Pasteur, tra gli anni Settanta e Ottanta dell’Ottocento, ad approfondire l’osservazione sia dell’azione inibente delle muffe sullo sviluppo di alcuni batteri sia dell’antagonismo tra diversi batteri.
Tali osservazioni sono riprese da Arnaldo Cantani che tenta di applicarle sviluppando la batterioterapia (lotta a batteri patogeni con altri batteri innocui) per curare la tubercolosi.
Sempre all’Università di Napoli, Vincenzo Tiberio dimostra poi la capacità battericida di alcune sostanze estratte da muffe raccolte in una cisterna di acqua piovana per uso potabile. Vincenzo Tiberio ha infatti notato che, quando la cisterna viene pulita, le persone sono soggette a enteriti dopo aver bevuto l’acqua in essa contenuta. Tali enteriti non si verificano invece in seguito all’ingestione di acqua contenente le muffe. Vincenzo Tiberio arriva a dimostrare che le sostanze estratte da queste muffe sono attive vs Vibrio cholerae, Bacillus anthracis, alcune salmonelle e alcuni stafilococchi.
Verso la fine del secolo, durante studi sulla pellagra in Veneto, Bartolomeo Gosio, a partire da isolati di funghi del genere Penicillium, cristallizza una sostanza che inibisce la crescita del Bacillus anthracis, agente eziologico del carbonchio. In seguito si scopre che tale sostanza è l’acido micofenolico, considerato il primo antibiotico derivato da un fungo.
L’era antibiotica
Nei primi anni del Novecento le osservazioni sull’antagonismo biologico si moltiplicano ponendo le basi per la scoperta della penicillina da parte di Alexander Fleming.
L’elevata idro-solubilità di questa sostanza ne rende però difficile l’impiego terapeutico fino all’inizio degli anni Quaranta, quando, per gli interessi economici dell’industria farmaceutica e per l’impellente necessità di curare i feriti della seconda guerra mondiale, alcuni miglioramenti della penicillina ne rendono possibile la produzione industriale che inizia negli USA.
Negli stessi anni si scoprono altri antibiotici, come la streptomicina, la tetraciclina e il cloramfenicolo che diventano i “capostipiti” di intere nuove famiglie di antibiotici.
«L’impatto degli antibiotici sulla medicina e sulla società è enorme – sottolinea Vittorio Alessandro Sironi – e rappresenta nel secondo dopoguerra, insieme ai miglioramenti dell’alimentazione e dell’igiene, il principale fattore in grado di influenzare significativamente la durata e la qualità della vita. Inizia una storia di successi senza precedenti in ambito medico e si determina una vera svolta nell’evoluzione della civiltà, tale da giustificare il termine “era antibiotica” utilizzato per designare questo frangente storico».
L’era post-antibiotica
Negli ultimi decenni si è verificato un calo di interesse da parte dell’industria farmaceutica verso la ricerca sugli antibiotici. Contemporaneamente è aumentata la frequenza degli insuccessi terapeutici con questi farmaci. Questo ha portato al ritorno di vecchie infezioni e ha consentito la diffusione di nuove malattie infettive.
L’uso eccessivo e improprio di antibiotici è stato riconosciuto come una delle cause principali dell’alterato equilibrio evolutivo microbiologico e della resistenza batterica. L’antibiotico-resistenza rappresenta oggi una vera emergenza mondiale, come ha ufficialmente riconosciuto l’ONU con una risoluzione plenaria del 21 settembre 2016.
Antibiotico-resistenza
È la capacità dei batteri di rendersi resistenti agli antibiotici. La resistenza agli antimicrobici (AMR-antimicrobial resistance) è un fenomeno in forte espansione tanto da diventare un problema di sanità pubblica globale.
I batteri mostrano un’enorme capacità di sopravvivenza. Sono infatti capaci di mettere in atto e trasmettere meccanismi di difesa molto sofisticati. Alcuni di questi meccanismi rendono i batteri resistenti a diverse classi di antibiotici meritandosi l’appellativo di superbugs.
Alla base dell’aumento delle resistenze, ci sono:
- processi di selezione genetica dei microrganismi resistenti, capaci di moltiplicarsi e prendere il sopravvento su quelli sensibili;
- pressione ambientale dovuta spesso all’utilizzo massivo di alcune classi di antibiotici in ambito umano e veterinario.
Le resistenze antimicrobiche comportano diversi rischi:
- riduzione delle possibilità di trattare infezioni batteriche comuni come quelle delle vie urinarie, dell’apparato gastro-intestinale e del sistema respiratorio;
- aumento della durata dei ricoveri e dei costi socio-sanitari,
- aggravarsi delle malattie e delle complicanze soprattutto in soggetti fragili, immunodepressi o sottoposti a chemioterapia, interventi chirurgici o trapianti;
- aumento dei decessi.
Infezioni nosocomiali in Italia
In Italia la resistenza agli antibiotici è tra le più elevate d’Europa, in molti casi al di sopra della media europea.
Le infezioni correlate all’assistenza (ICA) colpiscono almeno 280.000 pazienti. Secondo i dati della Società Italiana di Malattie Infettive, nel 2015 sono stati registrati circa 7.000 decessi ospedalieri dovuti a infezioni contratte durante la degenza.
Le infezioni più comuni sono polmonite e infezioni delle vie urinarie.
Fino al 16% delle infezioni nosocomiali è causata da batteri resistenti.
I costi correlati all’aumento della durata del ricovero variano da 4.000 euro (ricovero in Medicina) a 28.000 euro (ricovero in Terapia Intensiva).
Inoltre si sta assistendo alla diffusione di questo tipo di infezioni anche in ambito extraospedaliero.
Strategie per superare l’antibiotico-resistenza
Per non tornare a una situazione sanitaria simile a quella dell’era preantibiotica, come fa notare Sironi, «è indispensabile agire rapidamente nel presente con strategie efficaci a breve termine, come fare un uso consapevole e mirato degli antibiotici oggi esistenti, contenere la diffusione delle infezioni e soprattutto riaccendere l’interesse per la ricerca e la produzione di nuove molecole antimicrobiche».
Sironi individua la necessità di sensibilizzare e aumentare la consapevolezza sia in ambito sociale sia in ambito medico e veterinario per promuovere un uso maggiormente consapevole degli antibiotici secondo buone pratiche.
La politica sanitaria, in Italia, ha implementato in quest’ottica il Piano nazionale di contrasto all’antimicrobicoresistenza 2017-2020.
Uso mirato degli antibiotici: la nuova classificazione dell’OMS
L’uso mirato degli antibiotici è promosso dall’OMS che, nell’aggiornamento 2017 dell’ Essential Medicines List. Questa comprende 39 antibiotici per 21 patologie comuni e introduce la classificazione degli antibiotici in tre categorie: Access, Watch e Reserve.
La classificazione, realizzata in collaborazione con la World Organization for Animal Health e con la Fao, tiene conto anche dell’utilizzo veterinario degli antibiotici. Il suo obiettivo è incentivare l’appropriatezza prescrittiva e l’aderenza terapeutica e, in ultima analisi, preservare l’efficacia degli antibiotici di ultima linea.
Nel gruppo access rientrano antibiotici di uso comune caratterizzati da un minore potenziale di indurre resistenza per i quali l’OMS raccomanda la costante disponibilità (es. amoxicillina).
Il gruppo watch invece include gli antibiotici che facilmente inducono resistenza. Il loro uso deve essere ridotto drasticamente ed è raccomandato come trattamento di prima o seconda scelta (es. ciprofloxacina).
Infine, il gruppo reserve comprende gli antibiotici di ultima linea da usare soltanto quando tutte le altre alternative sono fallite (es. colistina e alcune cefalosporine).
Al fine di delineare i percorsi strategici utili a contenere l’antibiotico-resistenza in ottica di Antimicrobial Stewardship, l’OMS ha anche pubblicato nel 2017 l’elenco dei batteri patogeni più critici, definendo le priorità che dovrebbero guidare e promuovere la ricerca e lo sviluppo di nuovi antibiotici.
I batteri Gram-negativi multiresistenti cui è riconosciuta la massima priorità (=1) sono:
- Acinetobacter baumanii (resistente ai carbapenemi),
- Pseudomonas aeruginosa (resistente ai carbapenemi),
- Enterobacteriaceae (resistenti ai carbapenemi e alle cefalosporine di III generazione).
Contenimento delle infezioni
Per contenere le infezioni, le strategie attuabili, oltre alle terapie, sono:
- prevenzione attraverso vaccinazioni,
- sanificazione e, se possibile, sterilizzazione degli ambienti dove si diffondono facilmente le infezioni, eseguendo anche monitoraggi mirati nelle strutture soggette ad affollamento,
- prevenzione e limitazione delle complicanze,
- miglioramento dei servizi di diagnostica e dei metodi di identificazione dei livelli di resistenza.
Ricerca sulle malattie infettive e sulle sostanze antimicrobiche
Un ulteriore strumento di politica sanitaria utile per contrastare il fenomeno dell’antibiotico-resistenza consiste nel favorire:
- investimenti per la ricerca,
- partnership tra industria, università e istituzioni pubbliche,
- cartelli industriali che possano ridurre i tempi di ricerca, produzione e commercializzazione di nuovi farmaci.
«Ottantacinque industrie farmaceutiche, consapevoli dell’urgenza di questa strategia nel frangente attuale, hanno formalmente sottoscritto a Davos il 20 gennaio 2017 un impegno per riprendere immediatamente la ricerca in ambito antibiotico in modo da arrivare in tempi rapidi alla produzione di nuovi farmaci efficaci sulle infezioni più resistenti. In tal modo si potrà sperare di superare il drammatico problema dell’inefficace risposta terapeutica e gli antibiotici torneranno a essere protagonisti di una storia di successi sanitari» – conclude Sironi.
Strategie a lungo termine
Le strategie del futuro per la lotta alle infezioni potrebbero tornare a sfruttare l’antagonismo biologico. Si potrebbero infatti selezionare batteri “buoni” che competono con i patogeni per occuparne la nicchia biologica. Si parla di microbial cleaning, microbiote transplantation e microbiote modulation & transformation.
Pfizer, protagonista nella cura delle malattie infettive
La storia di Pfizer ha radici profonde nell’area dell’infettivologia e non solo: dall’antiparassitario santonina, commercializzato oltre 160 anni fa, che ha salvato milioni di vite, alla distribuzione gratuita del vaccino antipolio di Sabin, fino agli attuali farmaci.
Il portfolio Pfizer è ricco di molecole che hanno fatto la storia degli antibiotici, tra i quali spicca la penicillina, la cui prima produzione su scala mondiale risale alla seconda Guerra Mondiale
Oggi annovera più di 80 farmaci antinfettivi, tra i quali azitromicina (Zitromax®) e fluconazolo (Diflucan®), che hanno cambiato l’approccio alle terapie verso infezioni batteriche e fungine.
Più di recente sono arrivate molecole come linezolid (Zyvoxid®) e ceftarolina (Zinforo®) con attività verso batteri Gram-positivi (tra cui S. aureus meticillina-resistente, MRSA), tigeciclina (Tygacil®) e ceftazidima/avibactam (Zavicefta®) con attività principalmente verso i batteri Gram-negativi difficili da trattare come Enterobacteriaceae anche multiresistenti, oltre a variconazolo (Vfend®), anidulafungina (Ecalta®) e il nuovo arrivato, isavuconazolo (Cresemba®) per il trattamento delle infezioni fungine invasive, in particolare da Candida e Aspergillus spp.
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