Lo studio MONALEESA-7 ha valutato in questa popolazione di pazienti ribociclib in combinazione con terapie ormonali orali (tamoxifene o un inibitore dell’aromatasi) e goserelin rispetto alla sola terapia endocrina e goserelin.
In questo studio, ribociclib in associazione a un agente endocrino orale ha dimostrato:
- un’efficacia significativa, con un beneficio sostenuto per quasi due anni (PFS mediana di 23,8 mesi, rispetto ai 13,0 mesi della monoterapia endocrina),
- una risposta precoce, con separazione delle curve di PFS già a otto settimane.
Ribociclib, infatti, dimostra efficacia in combinazione con tamoxifene: PFS mediana di 22,1 mesi rispetto a 11,0 mesi. L’associazione ribociclib + inibitore dell’aromatasi ha dimostrato una PFS supplementare di 14 mesi rispetto al solo inibitore dell’aromatasi (PFS mediana di 27,5 mesi rispetto a 13,8 mesi).
Inoltre, le donne che hanno assunto ribociclib hanno sperimentato un miglioramento clinicamente significativo e sostenuto del dolore già dall’ottava settimana. Infine hanno mantenuto una migliore QoL correlata alla salute per un periodo più lungo rispetto a quelle che avevano assunto solo la terapia endocrina.
Novartis ha annunciato i risultati dello studio di fase III MONALEESA-7, condotto in donne in pre- o peri-menopausa con carcinoma mammario metastatico o in fase avanzata con recettori ormonali positivi, negativo per il recettore 2 del fattore di crescita dell’epidermide umano (HR+/HER2-), i quali dimostrano che Kisqali (ribociclib) – in associazione con un inibitore dell’aromatasi o tamoxifene e goserelin come terapia endocrina iniziale – prolunga in modo significativo la sopravvivenza libera da progressione (PFS, progression-free survival) rispetto alla sola terapia endocrina e goserelin. Questi dati sono stati presentati in forma orale al San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) 2017 (abstract # S2-05).
Ribociclib in associazione a tamoxifene o a un inibitore dell’aromatasi più goserelin ha dimostrato una PFS mediana di 23,8 mesi (IC 95%: 19,2 mesi-non raggiunto) rispetto ai 13,0 mesi (IC 95%: 11,0-16,4 mesi) con tamoxifene o un inibitore dell’aromatasi più goserelin (HR = 0,553; IC 95%: 0,441-0,694; p <0,0001). Le donne in premenopausa trattate con la terapia di combinazione con ribociclib hanno manifestato una risposta già a otto settimane, come dimostrato dalla separazione delle curve di PFS rispetto alla sola terapia endocrina.
«La straordinaria robustezza dei dati dello studio MONALEESA-7 fornirà agli oncologi un’opzione terapeutica importante se ribociclib verrà approvato come trattamento in questa popolazione di pazienti, nonché una maggiore flessibilità nella scelta della terapia endocrina somministrata con questo agente – ha dichiarato Debu Tripathy, presidente diBreast Medical Oncology presso The University of Texas MD Anderson Cancer Center. – Le donne che si trovano in premenopausa al momento della diagnosi di carcinoma mammario tendono ad avere una forma più aggressiva della malattia, con una prognosi peggiore e con esigenze ed esperienze uniche. È pertanto fondamentale riuscire a determinare quali trattamenti sono più efficaci e al tempo stesso ben tollerati».
Lo studio MONALEESA-7 ha valutato ribociclib in associazione con tamoxifene e un inibitore dell’aromatasi. Si tratta dell’unico studio di fase III che ha valutato un inibitore di CDK4/6 in combinazione con tamoxifene e che ha stabilito la sicurezza e l’efficacia di ribociclib in questa associazione come trattamento di prima linea per il carcinoma mammario in fase avanzata (PFS mediana di 22,1 mesi rispetto a 11,0 mesi; HR = 0,585; IC 95%: 0,387-0,884).
Ribociclib in associazione a un inibitore dell’aromatasi ha dimostrato ulteriori 14 mesi di sopravvivenza libera da progressione rispetto alla sola terapia endocrina (PFS mediana di 27,5 mesi rispetto a 13,8 mesi; HR = 0,569; IC 95%: 0,436-0,743).
Le donne in premenopausa che hanno assunto ribociclib hanno beneficiato di un periodo di tempo più lungo senza deterioramento della qualità della vita (QoL) correlata alla salute rispetto a coloro che avevano assunto solo la terapia endocrina. Le donne che hanno assunto ribociclib hanno anche sperimentato un miglioramento clinicamente significativo dei sintomi del dolore già dopo otto settimane; questo miglioramento è stato sostenuto.
Nel corso dello studio MONALEESA-7 non sono stati osservati nuovi dati di sicurezza. Gli eventi avversi sono stati generalmente coerenti con quelli osservati nello studio MONALEESA-2. Sono stati comunque identificati precocemente e gestiti per lo più mediante sospensioni o riduzioni del dosaggio.
Il trattamento di associazione con ribociclib è stato ben tollerato, con un tasso di sospensione a causa di eventi avversi del 3,6%, rispetto al 3,0% nelle pazienti sottoposte alla sola terapia endocrina. I più comuni (≥5%) eventi avversi di grado 3/4 nelle pazienti trattate con la terapia di associazione con ribociclib rispetto alla sola terapia endocrina sono stati neutropenia (60,6% vs 3,6%) e leucopenia (14,3% vs 1,2%).
«Siamo lieti di constatare che la terapia di associazione con ribociclib fornisce una robusta efficacia e una prolungata qualità della vita, con riduzione del dolore nelle donne più giovani; siamo quindi impazienti di collaborare con le autorità sanitarie per rendere disponibile una nuova opzione terapeutica alle donne in pre- o peri-menopausa – ha affermato Samit Hirawat, MD, Head, Novartis Oncology Global Drug Development. – La ricerca nel carcinoma mammario pre-menopausale in fase avanzata è estremamente circoscritta, poiché queste donne sono state tradizionalmente escluse dagli studi clinici o ridotte a sottogruppo nell’ambito di studi dedicati alle loro controparti in post-menopausa. Abbiamo progettato il solido programma di studi clinici MONALEESA per includere tutte le donne e gli uomini con carcinoma mammario in fase avanzata HR+/HER2».
Novartis intende avviare discussioni sui dati dello studio MONALEESA-7 con le autorità sanitarie di tutto il mondo.
In attesa dell’approvazione per questa indicazione, si prevede che il beneficio clinico dimostrato nel corso dello studio MONALEESA-7 supporti l’uso di ribociclib come standard terapeutico per le donne in premenopausa con carcinoma mammario in fase avanzata HR+/HER2-.
Lo studio MONALEESA-7 su ribociclib per il carcinoma mammario
MONALEESA-7 è uno studio di fase III randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo. È stato condotto per investigare l’efficacia e la sicurezza di ribociclib in associazione a tamoxifene o a un inibitore dell’aromatasi non steroideo più goserelin rispetto a tamoxifene o a un inibitore dell’aromatasi più goserelin nelle donne in pre- o peri-menopausa con carcinoma mammario in fase avanzata HR+/HER2- che non hanno ricevuto alcuna precedente terapia endocrina per la malattia in fase avanzata. Nel corso dello studio clinico MONALEESA-7 sono state randomizzate oltre 670 donne dai 25 ai 58 anni. La prima valutazione delle pazienti è stata effettuata a otto settimane; in quel momento la separazione delle curve di PFS non era un endpoint pre-specificato dello studio.
Ribociclib
Ribociclib è un inibitore selettivo delle chinasi ciclina-dipendenti, una classe di farmaci che contribuiscono a rallentare la progressione del tumore, inibendo due proteine chiamate chinasi ciclina-dipendente 4 e 6 (CDK-4/6). Queste proteine, quando vengono iperattivate, possono consentire alle cellule tumorali di crescere e di suddividersi in modo eccessivamente rapido. Mirare alle CDK4/6 con maggiore precisione potrebbe avere un’importanza fondamentale nell’impedire alle cellule tumorali di crescere in maniera incontrollata.
Sulla base dei risultati dello studio registrativo MONALEESA-2, nell’agosto 2017 ribociclib in associazione a un inibitore dell’aromatasi è stato approvato dalla Commissione Europea come terapia a base endocrina iniziale per le donne in postmenopausa con carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico HR+/HER2-.
Ribociclib è approvato per l’uso in 44 Paesi del mondo, inclusi gli Stati Uniti e gli Stati membri dell’Unione Europea. Non è attualmente approvato per l’uso nelle pazienti in premenopausa.
Ribociclib è stato sviluppato dai Novartis Institutes for BioMedical Research (NIBR) nell’ambito di una ricerca collaborativa con Astex Pharmaceuticals.
Il programma di studi clinici con ribociclib
Con oltre 2000 pazienti, MONALEESA è il più vasto programma clinico di fase III che esamina l’uso di un inibitore di CDK4/6 nel carcinoma mammario in fase avanzata.
I risultati di MONALEESA-7 vanno ad aggiungersi ai dati di MONALEESA-2, i quali supportano il beneficio di ribociclib + terapia ormonale nel trattamento di prima linea del carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico HR+/HER2-. Novartis sta continuando a valutare ribociclib in combinazione con diverse terapie ormonali in una vasta gamma di pazienti, anche nel contesto adiuvante.
MONALEESA-2 è uno studio registrativo globale di fase III che valuta ribociclib in associazione a letrozolo rispetto a letrozolo in monoterapia nelle donne in postmenopausa con carcinoma mammario in fase avanzata HR+/HER2- che non hanno ricevuto alcuna precedente terapia per la malattia in fase avanzata.
MONALEESA-3 è uno studio clinico di fase III che valuta ribociclib in associazione a fulvestrant rispetto a fulvestrant in monoterapia nelle donne in postmenopausa o negli uomini con carcinoma mammario in fase avanzata HR+/HER2- che non hanno ricevuto alcuna precedente terapia endocrina (o ne hanno ricevuta al massimo una). Lo studio ha completato la fase di arruolamento.
CompLEEment è uno studio multicentrico, open-label, di fase IIIb, che valuta la sicurezza e l’efficacia di ribociclib + letrozolo nelle donne in pre- e post-menopausa e negli uomini con carcinoma mammario in fase avanzata HR+/HER2- che non hanno ricevuto alcuna precedente terapia ormonale per la malattia in fase avanzata. Lo studio è in fase di arruolamento.
La sicurezza e l’efficacia di ribociclib in associazione alla terapia endocrina come trattamento adiuvante nelle donne in pre- e post-menopausa che non hanno ricevuto alcun precedente trattamento con un inibitore di CDK4/6 sono in fase di valutazione anche nell’ambito dello studio EarLEE-1, che sta attualmente arruolando pazienti.
Informazioni di sicurezza per ribociclib, tratte dall’RCP europeo
Le reazioni avverse più comuni e le reazioni avverse di grado 3/4 più comuni (segnalate con una frequenza rispettivamente ≥20% e ≥2%) per le quali la frequenza per ribociclib + letrozolo è stata superiore alla frequenza per placebo + letrozolo sono stati:
- disturbi ematologici e del sistema linfatico (incluse conte anormalmente basse di neutrofili e globuli bianchi),
- cefalea,
- mal di schiena,
- nausea,
- affaticamento,
- diarrea,
- vomito,
- costipazione,
- perdita dei capelli,
- eruzioni cutanee
e, rispettivamente:
- livelli anormalmente bassi di neutrofili o globuli bianchi,
- anomalie nei test della funzionalità epatica (aumento di alanina e aspartato aminotransferasi),
- conte linfocitarie anormalmente basse,
- bassi livelli di fosfato,
- vomito,
- nausea,
- affaticamento,
- mal di schiena.
I bassi livelli di neutrofili sono stati l’evento avverso osservato con maggiore frequenza. Nell’1,5% dei pazienti è stata segnalata febbre, oltre a una bassa conta di neutrofili.
Ribociclib può causare effetti indesiderati gravi, come una significativa diminuzione della conta dei neutrofili o anomalie nei test della funzionalità epatica. Inoltre, può avere un effetto su un’attività elettrica del cuore nota come prolungamento dell’intervallo QT/QTc, che potrebbe causare disturbi del ritmo cardiaco. Come precauzione, prima dell’inizio del trattamento e durante il trattamento con ribociclib i pazienti devono sottoporsi a
- emocromo completo,
- analisi della funzionalità epatica,
- analisi dei livelli sierici degli elettroliti.
Il medico dovrà anche controllare l’attività cardiaca dei pazienti prima del trattamento e monitorarla in corso di trattamento.
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