Una sfida e una opportunità. Il nuovo Annex 1, divenuto effettivo il 23 Agosto del 2024 relativo a operazioni e operatori, macchinari inerenti alla produzione di farmaci/prodotti sterili (fanno eccezione i liofilizzatori che dovranno essere “messi in regola” entro il 25 agosto di quest’anno), ha rappresentato un upgrade per le aziende. Sia dal punto di vista strutturale, chiamate a innovare il parco tecnologico interno ai propri impianti produttivi, sia di analisi delle criticità ancora/eventualmente presenti nel sito, soprattutto in ambito di monitoraggio e contaminazione ambientale (una delle principali novità del nuovo Annex 1) e messa in atto di “piani di rimedio”, strategici, efficaci, seri e concreti, in allineamento con i requisiti delle più recenti normative. In mancanza del quale i prodotti sterili non potranno essere immessi sul mercato. Se ne è parlato alla 13° edizione di Clean Lab (Milano, 15 maggio 2024)
Un investimento
Strutturale, economico, innovativo: azioni, concrete ed economiche, finalizzate a tutelare in maniera ulteriormente potenziata i medicinali sterili dalla contaminazione biologica, all’interno dei diversi processi produttivi. «Grazie all’Annex 1 – spiega Jessica Cardone, External Supply Quality Manager Pfizer – l’azienda ha potuto valutare in maniera più critica il proprio processo a vantaggio di un migliore monitoraggio; un percorso che è partito con la prima versione dell’Annex 1 del 2008, in cui erano già stati recepiti dei cambiamenti tecnologici, seguita da un secondo draft nel 2017 sottoposto a revisione pubblica da parte di EMA (European Medecine Agency), enti regolatori, stakeholder aziendali, terminato nel 2022 con la richiesta alle aziende di allinearsi entro agosto 2023 alle nuove normative». L’Annex 1 è, di fatto, una linea guida che definisce criteri, regolatorio e credenzialità per la commercializzazione di prodotti/farmaci sterili nell’ambito e in ottemperanza alle GMP (Good Manufacturing Practice) europee, in cui sono state introdotte alcune novità. Tra queste il risk management e/o il risk assessment: opportunità che hanno dato modo alle aziende di capire e prendere in carico i gap interni aziendali.
«I vari processi condotti dall’aziende – aggiunge Andrea Pranti, moderatore della sessione e Qualification Transformation Engeneering Manager GSK Vaccines – vanno analizzati criticamente anche in relazione ai contenuti delle CCS (Contamination Control Strategy), matchando quindi il processo aziendale in esame con quanto richiesto dalle norme, rilevandone i punti di miglioramento e che possono/devono essere brevettati per soddisfare ai nuovi requisiti e infine procedendo ad una “remediation strategy”. Ovvero pianificando un sistema in grado di evidenziare i co-fattori di correzione su cui agire in attesa della definitiva risoluzione». Ad esempio, se una azienda valuta che la propria macchina non ha un flusso laminare ottimizzato a discapito di prove degli smoke perfette, e non avendo immediata disponibilità economica da investire nell’acquisto di un nuovo macchinario, dovrà adattarsi redigendo un documento in cui si “certifica” un aumento del monitoraggio degli operatori, la riduzione dei limiti dei contaminanti di classe B passando da 5 a 3, l’aumento della frequenza del livello di pulizia e così via. Un pool di azioni per diminuire il potenziale rischio di contaminazione in attesa di interventi sull’ingegnerizzazione della macchina in adeguamento al nuovo Annex; provvedimenti che comportano anche una valutazione interdisciplinare tra operatori alla macchina e vari reparti di produzione, quali di ingegneria, di quality e così via.
Il monitoraggio ambientale
Da sempre tra gli aspetti più critici, il monitoraggio ambientale è stato introdotto con capitoli ex novo nell’ultima versione dell’Annex 1. Tra le novità si richiede l’identificazione del livello di specie in classe A e B, obbligatoria e obbligata, e una raccomandazione di valutazione dei contaminanti di classi C e D. «Un secondo punto, non squisitamente di contaminazione ambientale – dichiara Lucia Ceresa, PDA Member – riguarda l’identificazione di qualsiasi microrganismo trovato in un bioburden (carica microbica), ciò significa che l’analisi non si deve limitare alla verifica della sterilità del prodotto, ma deve estenderai al contesto complessivo: operatore, design, situazione. Specificatamente al monitoraggio ambientale, che resta nell’Annex 1 la parte preponderante in quanto non descrittiva, è richiesto di implementare le nuove tecnologie tanto nei laboratori interni all’azienda laddove possibile, quanto dei servizi esterni per conto terzi. Richieste che sono state “istituzionalizzate” sulla base di precedenti indagini ispettive».
In caso di presenza di corpo estranei, qualcosa non ha funzionato a dovere, con diversa gravità: ad esempio un eventi in classe A è identificativo di un errato disegno della cleanroom, di un errore manuale o altro; in classe B è probabilmente espressione di un traghettamento del microrganismo da parte dall’operatore tramite la vestizione, o materiale o tools come un eventuale trapano/sega sterile e accessori per produrre e/o fare manutenzione sulla macchina all’interno dell’ambiente. Pertanto perché la contaminazione non arrivi al paziente, occorre alla sorgente un équipement adeguato alla classe cui si accede, compreso per gli isolatori che rappresentano un importante veicolo di contaminazione di classe C, associato a un rischio superiore al livello di contaminazione correlato all’iperidrossido di idrogeno. Per ovviare a questi rischi una efficace soluzione potrebbe essere il passaggio da una pulizia manuale a automatizzata: «L’applicazione di un processo automatizzato di pulizia permette di avere risultati riproducibili – conclude Simone Salgarollo, Quality Assurance, Cleaning Validation Manager Expert Bayer – elimina la variabilità delle operazioni manuali con un sensibile risparmio di tempo. Ad esempio la pulizia manuale di 150 punzoni multitip consente di ridurre le 3-4 ore richieste per il processo ai 40 minuti in una lava-pezzi, senza la necessità di presenza di un operatore durante questo tempo che può essere impiegato in attività di maggiore impatto per la CleanRoom».
