È disponibile in Italia pegasparaginasi per la leucemia linfoblastica acuta nei bambini.
Studi clinici ne hanno dimostrato l’efficacia nei pazienti pediatrici dalla nascita a 18 anni e negli adulti come componente di una terapia di associazione antineoplastica. Il tasso di sopravvivenza libera da eventi a 3 anni è dell’83% nei bambini affetti da questo tumore del sangue, raro ma in crescita.
Commercializzato in Europa da Shire, pegasparaginasi è ora anche in Italia in regime di rimborsabilità in fascia H.
Pegasparaginasi è una forma pegilata della L-asparaginasi, trattamento noto della leucemia linfoblastica acuta (LLA). La pegilazione prolunga l’emivita della L-asparaginasi permettendo al principio attivo di rimanere più a lungo nel sangue riducendone l’immunogenicità. Ad oggi, pegasparaginasi è riconosciuto come un trattamento di prima linea in associazione al trattamento antineoplastico per i pazienti pediatrici e adulti con LLA.
Robin Foà, professore ordinario di Ematologia presso l’Università Sapienza di Roma, e Past-President della Società Europea di Ematologia (EHA) descrive la leucemia linfoblastica acuta:
«La leucemia linfoblastica acuta (LLA) è un tumore ematologico che colpisce i progenitori dei globuli bianchi, della linea linfoide, nel midollo osseo in forma “acuta”, ovvero con una progressione rapida della malattia. Possono essere affetti pazienti di tutte le età. Nei bambini è la neoplasia più frequente mentre è rara negli adulti. I sintomi sono legati alla proliferazione superiore alla norma e conseguente accumulo di cellule ematopoietiche immature (blasti) nel midollo osseo con riduzione delle cellule ematologiche normali. Ciò porta ad una diminuzione dei globuli rossi, dell’emoglobina, dei granulociti neutrofili e delle piastrine. Ne conseguono stanchezza, infezioni e manifestazioni emorragiche, talvolta ingrossamento di milza, fegato e linfonodi. Negli adulti, la LLA ha un andamento clinico più aggressivo e quindi i pazienti sono maggiormente sintomatici».
Il trattamento della LLA negli adutli
«La terapia – continua Foà – deve mirare ad eradicare la malattia, eliminando tutti i blasti a livello del midollo osseo (dove nasce la malattia)».
I capisaldi della terapia sono:
- polichemioterapia,
- inibitori delle tirosin-chinasi per le LLA Ph+ (Philadelphia positiva, il sottogruppo genetico più frequente negli adulti),
- trapianto di cellule staminali ematopoietiche,
- anticorpi monoclonali per le LLA della linea B.
«La formulazione pegilata della L-asparaginasi nativa permette di ridurre la frequenza di somministrazione, senza diminuire l’efficacia terapeutica. Inoltre – aggiunge Foà – risulta meno immunogenica rispetto alla formulazione convenzionale e, quindi, potenzialmente associata a meno effetti collaterali. Nei protocolli nazionali GIMEMA (Gruppo Italiano Malattie EMatologico dell’Adulto) per il trattamento delle LLA dell’adulto viene utilizzata da tempo pegasparaginasi. Come per tutti i farmaci, anche pegasparaginasi, come asparaginasi da cui deriva, non è priva di effetti collaterali, soprattutto a livello epatico e pancreatico. La tossicità aumenta con l’aumentare dell’età».
Il trattamento della LLA nei bambini
La LLA è il tumore più frequente nei bambini mentre negli adulti ha un’incidenza molto inferiore.
«I progressi compiuti per contrastare questo tumore nell’età pediatrica sono notevoli – dichiara Andrea Biondi professore di Pediatria presso l’Università degli Studi di Milano Bicocca e presidente di AIEOP (Associazione Italiana di Emato-Oncologia Pediatrica. – Negli ultimi 30 anni, infatti, siamo riusciti ad arrivare a una percentuale di guarigioni di circa l’80-85%. L’asparaginasi assume un ruolo essenziale nel trattamento della LLA nei bambini: infatti, rappresenta una delle prime forme di farmaco intelligente. Il suo meccanismo d’azione si basa su un deficit dei linfoblasti: queste cellule leucemiche necessitano infatti di un enzima, l’asparagina, per funzionare e riprodursi. In presenza di questo farmaco le cellule leucemiche non hanno più fonti di approvvigionamento di asparagina e quindi, con la deplezione dell’enzima, le cellule leucemiche muoiono mentre le cellule normali sopravvivono prendendo una via alternativa».
«Shire, azienda leader nelle malattie rare, è orgogliosa di annunciare l’arrivo di pegasparaginasi in Italia: un ulteriore risultato del forte e continuativo impegno dell’azienda nei confronti dei pazienti rari.- conclude Francesco Scopesi, General Manager di Shire Italia – Peraltro l’Italia, con i suoi centri di eccellenza, gioca un ruolo fondamentale per i pazienti con leucemia linfoblastica acuta, fornendo a livello globale un contributo fondamentale agli studi dedicati al piano di sviluppo clinico del farmaco».
Meccanismo d’azione di pegasparaginasi
Il meccanismo d’azione della L-asparaginasi è la scissione enzimatica dell’amminoacido L-asparagina in acido aspartico e ammoniaca. La deplezione dell’aminoacido L-asparagina nel siero determina l’inibizione della sintesi proteica e della sintesi del DNA e dell’RNA, soprattutto nei blasti leucemici che non sono in grado di sintetizzarlo e dunque subiscono l’apoptosi. Le cellule normali sono, invece, in grado di sintetizzare la L-asparagina e quindi risentono in misura minore della sua rapida diminuzione durante il trattamento con l’enzima L-asparaginasi. La pegilazione non modifica le proprietà enzimatiche della L-asparaginasi, ma incide sulla farmacocinetica e sull’immunogenicità dell’enzima.
Pegasparaginasi viene impiegato nell’ambito di protocolli chemioterapici di associazione con altri agenti antineoplastici.
Efficacia e tollerabilità clinica
L’efficacia e la sicurezza di pegasparaginasi sono state valutate sulla base di numerosi studi clinici che hanno utilizzato pegasparaginasi nel trattamento di prima linea della ALL in pazienti a rischio standard ed alto rischio (CCG-1962; CCG-1991, DFCI -87-001, DFCI-91-01, AIEOP-BFM 2009, UKALL14, HOVON 100ALL, GMALL 07-2003, GMALL 08-2012, AALL07P4 ed atri).
Per le malattie ematologiche recidivati o refrattarie, l’efficacia di pegasparaginasi si è basata su un aggregato di 94 pazienti con diagnosi di ALL, con anamnesi positiva per una precedente reazione allergica clinica alla L-asparaginasi nativa da E. coli, tratti da sei studi in aperto [ASP-001, ASP-201A, ASP-302, ASP-304, ASP-400 e ASP-001C/003C].
Riassunto del profilo di sicurezza
Complessivamente, le reazioni avverse più comuni di grado 2 secondo il criterio comune di terminologia (common terminology criteria, CTC) e riportate in più del 20% dei casi sono:
- ipersensibilità inclusa reazione anafilattica,
- neutropenia febbrile,
- anemia,
- iperglicemia,
- conta piastrinica diminuita,
- conta dei neutrofili diminuita,
- bilirubina ematica aumentata.
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